Bajo el pontificado de Clemente VII, fue cardenal obispo de Ostia. También fue obispo de Parma, y durante este tiempo tuvo cuatro hijos bastardos con una noble romana: Paulo, Constanza, Ranucio, y Pedro Luis, que más tarde serían legitimados por Julio III.

Estuvo en dos ocasiones muy próximo al sillón de Pedro, pero no fue sino hasta el 13 de octubre de 1534 que fue elegido Papa, como sucesor de Clemente VII en el cónclave. El pueblo de Roma se alegró de su elección, pues Martín V había sido el último Papa ciudadano de Roma. El 3 de noviembre de 1534 fue coronado como Papa.